L'epigenetica: perchè i geni da soli non dicono tutto e perchè gli istoni sono così importanti

Perché nonostante la stessa sequenza due cellule presentano un fenotipo diverso e qual è il ruolo regolatorio degli istoni? Una prima lezione di epigenetica con il Dott. Gianmarco Di Mauro.

Vi siete mai chiesti perché le cellule dei nostri muscoli sono così diverse nella loro struttura e fisiologia da quelle del nostro sistema nervoso nonostante contengano entrambe lo stesso corredo genetico? In fondo, se ci pensate bene, il nostro corpo è formato da miliardi di cellule che derivano tutte da una cellula madre, lo zigote; nel corso dello sviluppo, questa cellula va incontro ad una serie controllata di divisioni che risulteranno nella formazione di una popolazione di cellule aventi tutte lo stesso DNA ma che pian piano si differenzieranno assumendo specifiche funzioni. E allora qual è il trucco?

Lo scienziato Conrad Waddington nel 1942 fu il primo che cercò di dare una spiegazione a questo fenomeno ipotizzando che, durante lo sviluppo, dei meccanismi entrassero in gioco per regolare il fenotipo di una cellula o un organismo. Waddington usò il termine epigenetica (dal greco επί, epì = "sopra" e γεννετικός, gennetikòs = "relativo all'eredità familiare) per definire quelle interazioni ereditabili che senza cambiare il genotipo di un organismo causano un cambio del suo fenotipo. Naturalmente questa definizione nonostante sembri un po’ vaga fu davvero pionieristica per l’epoca (il DNA non era ancora stato identificato come la molecola che contiene l’informazione genetica di un organismo) e ha permesso di aprire un nuovo settore scientifico che negli ultimi 20 anni ha fatto passi da gigante.

Oggi giorno l’epigenetica si occupa di studiare a livello molecolare tutti quei meccanismi che generano un cambio stabile ed ereditabile a livello genomico senza alterare la sequenza del DNA. Tra questi meccanismi, uno dei più studiati è la modifica delle proteine strutturali legate al DNA, ovvero gli istoni. Gli istoni sono delle proteine basiche alle quali la doppia elica del DNA si avvolge per occupare meno spazio all’interno del nucleo di una cellula, così formando la cosiddetta cromatina e i cromosomi (durante la metafase). Gli scienziati hanno scoperto che modifiche covalenti alle estremità degli istoni non solo hanno un effetto diretto nell’interazione tra queste proteine e il DNA (che quindi sarà più o meno impacchettato all’interno del nucleo) ma anche che queste modifiche costituiscono un sistema altamente preciso attraverso il quale è possibile regolare l’espressione genica. La fosforilazione, l’acetilazione e la metilazione sono tra le modifiche istoniche più studiate. L'acetilazione avviene su residui di lisina delle “code” istoniche e risulta nella neutralizzazione della la carica di queste proteine e nella diminuzione della loro affinità per il DNA; tutto questo porta ad una maggiore accessibilità della cromatina. Viceversa, la fosforilazione dei residui di serina e treonina è generalmente associata alla condensazione della cromatina. La metilazione avviene su residui basici, come arginine, lisine e istidine e, a seconda dell'entità della modifica o della sua localizzazione genomica, può essere associata sia alla cromatina attiva che silenziata. Diversi studi hanno rivelato che queste modifiche a carico delle “code” istoniche rappresentano un sistema di segnalazione per proteine che regolano la funzione del DNA, come fattori di trascrizione, proteine strutturali o altri enzimi che modificano il DNA. Alcuni scienziati hanno perfino ipotizzato che la combinazione di queste modifiche covalenti degli istoni costituisca un vero e proprio codice che, aldilà di quello genetico, possa ampliare l’informazione custodita nel nostro DNA.

Quindi, tornando alla domanda iniziale, com’e possibile che due cellule con lo stesso DNA possano assumere funzioni differenti? Lo studio dell’epigenetica ha permesso di capire che durante lo sviluppo embrionale le cellule vanno incontro ad un cambio del loro epigenoma, ovvero la localizzazione e il tipo di modifiche istoniche presenti lungo il DNA. Questi cambiamenti rendono il genoma pian piano meno reattivo ed adattabile agli stimoli esterni, e risultano nel silenziamento di tutte quei geni che non sono richiesti per la funzione di una specifica linea cellulare. Quindi le modifiche epigenetiche al nostro DNA costituiscono una sorta di memoria che permette alle cellule di mantenere la propria identità. Il bello è che questa memoria epigenetica non solo può essere tramandata da cellula a cellula ma può essere anche cancellata e modificata, ma questa è un’altra storia.

di Gianmarco Di Mauro

PhD - Istituto di Ricerca in Biomedicina di Barcellona

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