Il ritmo circadiano come potenziale target terapeutico per le malattie vascolari

Il caso interessante della cronoterapia

Le malattie cardiovascolari rappresentano una delle cause più importanti di mortalità nel mondo. Esistono numerosi farmaci in commercio e in fase di sviluppo che hanno svariati target in questo ambito. Ne esistono di varia natura ma l’obbiettivo di questo articolo non è quello di fare un riassunto di concetti di farmacologia. Il tutto serviva semplicemente da incipit per quello che segue : quando ero studente, la mia professsoressa di farmacologia ci disse che esiste un tipo particolare di terapia che ha come target il ritmo circadiano, questo approccio viene chiamato cronoterapia. Incuriosito da quelle parole, mi sono interrogato sulle potenzialità della cronoterapia nell’ambito delle patologie cardiovascolari che sono, come detto in precedenza un problema sanitario di grande rilevanza.

I ritmi giornalieri abitudinari e fisiologici dei mammiferi vengono sincronizzati grazie ad un orologio centrale rappresentato dal nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo. Questi ritmi vengono definiti circadiani e la sincronizzazione consente al corpo di prepararsi anticipatamente alle condizioni ambientali esterne. L’orologio centrale viene stimolato da una serie di segnali esterni, i più noti sono il cibo e la luce. La sua funzione è quella di regolare il sistema nervoso autonomo e la sintesi di mediatori umorali. In realtà, i cicli circadiani non sono solo il frutto del funzionamento di un unico centro, la loro genesi è in parte riconducibile all’esistenza di orologi periferici. Gli orologi periferici sono rappresentati da un gruppo di geni definiti « clock genes » espressi in ogni organo periferico o cellula del corpo. L’orologio centrale regola l’attività diurna del corpo attraverso l’uso dei propri clock genes o indirettamente, attraverso una regolazione degli orologi periferici con un meccanismo che non è ancora stato chiarito. I fattori che possono influenzare l’attività degli orologi interni vengono chiamati « zeitgebers ». La scoperta del zeitgeber appropriato di un organo è fondamentale per lo stabilimento di una cronoterapia idonea.

I clock genes vengono espressi in elementi nel sistema cardiovascolare come nelle cellule endoteliali e muscolari lisce dei vasi, nei fibroblasti e nelle cellule staminali. Essi contribuiscono alla regolazione fisiologica della funzione vascolare. Infatti, anche il sistema cardiovascolare ha un funzionamento ritmico che varia nel corso della giornata. Questo è particolarmente facile da notare per la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca. Da molti anni, è noto che nelle persone non affette da patologie, la pressione sanguigna aumenta poco prima del risveglio e raggiunge i suoi livelli massimi verso mezzogiorno prima di diminuire fino a raggiungere il picco minimo nel corso della notte (52). Questi effetti dipendenti dal momento del giorno non sono solo le conseguenze dalle transizioni sonno-risveglio o dall’attività di un soggetto, sono anche collegate ad una fluttuazione delle proprietà intrinseche dei vasi sanguigni.

Prima la chirurgia e successivamente diversi esperimenti genetici hanno permesso di far emergere il ruolo del controllo circadiano del sistema cardiovascolare. Il meccanismo molecolare alla base del funzionamento dell’orologio biologico è stato ampiamente studiato. Esso si basa su una serie di modulatori trascrizionali che risultano dall’espressione dei clock genes. I modulatori funzionano attraverso una regolazione a feedback negativo. I modulatori positivi, ovvero gli attivatori trascrizionali (proteine BMAL, CLOCK e NPAS2) consentono l’espressione dei modulatori negativi, gli inibitori trascrizionali (proteine CRY e PER). Ad ogni ciclo di espressione genica, gran parte dei modulatori negativi vengono degradati attraverso la via del proteasoma, la parte rimanente si accumula gradualmente fino a raggiungere un livello tale da poter sopprimere la trascrizione mediata dai fattori positivi. Il loop negativo cosi generato dura approssimativamente 24 ore. Oltre ai modulatori negativi, gli attivatori trascrizionali consentono l’espressione circadiana di geni chiamati «clock controlled genes» (CCGs) che comprendono ad esempio il gene che codifica per la vasopressina. La vasopressina a sua volta media la variazione circadiana di funzioni fisiologiche e patofisiologiche. Esistono altri sistemi di regolazione alla base dell’attivazione e della regolazione dei clock genes che includono i recettori nucleari orfani ROR e REV-HERB.

Cosi come il ritmo circadiano è fondamentale per il funzionamento del sistema cardiovascolare, un disturbo del primo ha chiaramente un impatto sul secondo. Risulta di conseguenza lecito ipotizzare che terapie che hanno come target il ritmo circadiano potrebbero essere potenzialmente valide nella lotta contro alcune malattie vascolari. La cronoterapia comporta approcci non farmacologici e trattamenti farmacologici. Quelli non farmacologici comprendono ad esempio l’esposizione dei pazienti a una luce intensa durante la giornata e ad intervalli di oscurità totale durante la notte. I trattamenti farmacologici si basano principalmente sull’uso della melatonina, ormone prodotto dall’epifisi che agisce sull’ipotalamo e che regola il ciclo sonno-veglia. Alcuni studi hanno evidenziato una riduzione della produzione di melatonina in pazienti caratterizzati da ipertensione o coronaropatie, aprendo cosi la via a potenziali terapie o prevenzioni delle malattie cardiovascolari. Seppur non esistano dubbi circa la capacità dell’ormone di ripristinare il ritmo circadiano, ad oggi sono pochi i dati che ne dimostrano gli effetti benefici a livello clinico.

La cronoterapia permette di migliorare l’efficienza e di limitare la tossicità di alcuni trattamenti attraverso la determinazione del momento migliore di somministrazione del farmaco nel corso della giornata. Ad esempio, l’emodialisi notturna, se confrontata alle terapie sostitutive della funzionalità renale effettuate durante il giorno, è associata ad una regressione dell’ipertrofia miocardica osservata in pazienti affetti dalla sindrome cardiorenale.

L’insieme degli studi condotti nel corso degli anni ha portato alla scoperta di inibitori e mediatori del macchinario molecolare degli orologi periferici. Pertanto, nuovi composti diretti verso i ricettori nucleari REV-ERB e ROR, e CRY sono stati sviluppati. REV-HERB è un repressore trascrizionale di molti geni tra cui il fattore circadiano BMAL. Uno studio sperimentale recente ad esempio ha dimostrato che la somministrazione di un antagonista sintetico di REV-HERB aumenta la toleranza per i danni da ischemia/riperfusione del miocardio durante il sonno e la transizione tra sonno e risveglio (93). Questo tipo di approccio potrebbe essere il precursore di una nuova era per il trattamento e la prevenzione di malattie cardiovascolari.

In conclusione, mentre le variazioni fisiologiche che decorrono tra giorno e notte negli animali sono ben note già da tempo, le conoscenze sull’impatto esatto dell’orologio circadiano sulla salute e le malattie umane sono recenti e relativamente poche, specie per quanto riguarda la fisiopatologia vascolare. Ad oggi molte oscillazioni cliniche del ritmo circadiano non sono ancora state spiegate. Le conoscenze attualmente a disposizione indicano che il sistema vascolare è particolarmente soggetto a stimoli circadiani a causa dell’importanza degli input neuroumorali forniti dall’orologio centrale e l’esistenza di orologi periferici negli elementi cellulari più importanti del distretto. Queste conoscenze portano ad ipotizzare che delle terapie potrebbero essere indirizzate sia verso l’orologio centrale che verso quelli periferici. Inoltre, diversi studi recenti mostrano che gli orologi vascolari periferici hanno un ruolo importante nella progressione di disturbi vascolari.

Lo sviluppo di piattaforme di studio degli orologi biologici in modelli cellulari tipici del sistema vascolare potrebbero garantire uno studio più minuzioso del loro funzionamento e la successiva scoperta di un modo per manipolarli efficientemente a fini terapeutici. In ogni caso, è altamente probabilmente che il tema della cronoterapia vascolare diventi un argomento intorno al quale l’interesse crescerà a dismisura negli anni a venire.

di Francesco Prince Khann Kayath

BIBLIOGRAFIA

• Cenko S., Cour M., Van Laake L.W., Lecour S., « Vasculature on the clock: Circadian rhythm and vascular dysfunction » Vascular Pharmacology 2018.

• Montaigne D, Marechal X, Modine T, Coisne A, Mouton S, Fayad G, et al. « Daytime variation of perioperative myocardial injury in cardiac surgery and its prevention by Rev-Erbalpha antagonism: a single-centre propensity-matched cohort study and a randomised study » The Lancet 2018.

• Vriend J, Reiter RJ. « Melatonin feedback on clock genes: a theory involving the proteasome » Journal of Pineal Research 2015.

• Takeda R. e Maemura K., « Circadian clock and cardiovascular disease » Journal of Cardiology 2011.

• Chan CT, Harvey PJ, Picton P, Pierratos A, Miller JA, Floras JS. « Short-term blood pressure, noradrenergic, and vascular effects of nocturnal home hemodialysis. Hypertension » Hypertension Aha 2003.